老年痴呆特效药来了！上海开出首张处方
转自：医学界
撰文 | 凌骏
今日（6月26日），“医学界”从复旦大学附属华山医院神经内科获悉，科室开出了我国第一张阿尔茨海默病（AD）靶向治疗新药仑卡奈单抗（lecanemab）处方，为6名AD早期患者进行注射治疗。
这6名患者的治疗周期为18个月，每个月输注两次lecanemab。“这是我国阿尔茨海默病治疗史中的一个里程碑事件，标志着AD从对症治疗、危险因素干预等，正式迈入了精准靶向治疗时代。”华山医院神经内科副主任郁金泰教授对“医学界”表示。
lecanemab是20年来全球首个获美国食品药品监督管理局（FDA）完全批准的AD新药，属于抗β样淀粉蛋白（Aβ）药物，它通过清除大脑中有毒的Aβ蛋白，从而逆转AD的病理发展，延缓临床进程，在今年1月9日获我国国家药监局批准。目前，全球共有4个国家批准该药上市。
6名患者完成治疗
此次首批用药的6名患者年龄在55岁到75岁不等，此前均出现记忆力衰退的主诉症状，随后在华山医院进一步确诊为AD早期。
“从去年lecanemab获批并有望进入国内的消息传出后，就有不少患者来门诊咨询相关信息，想知道什么时候能用上药。”郁金泰告诉“医学界”。
68岁的徐先生是首批用药的6名患者之一，他从2021年起开始出现轻微的记忆力下降，起初日常生活基本不受影响。但随时间推移，家属发现徐先生的症状逐渐加重，经常连前一天发生的事都无法准确回忆。
2023年10月11日，家属带徐先生来到华山医院记忆障碍专病门诊，经过认知量表评估和影像学检查，徐先生被确诊为AD早期。
其他几位患者的疾病发展过程也大致如此，59岁的马女士在2022年出现无明显诱因的记忆力减退，并在医院做颅脑磁共振（MRI）被查出海马萎缩——海马体是大脑负责记忆的重要部位之一。当时，郁金泰团队为她进行了胆碱酯酶抑制剂治疗。
据郁金泰介绍，AD的发生发展共可分为3个时期，包括“临床前期”，即脑内已经出现Aβ和Tau蛋白等病理改变，但患者没有任何症状，“轻度认知障碍期”以及“痴呆期”，痴呆期又分为早、中、晚期，从临床前期到痴呆期全病程可超过20年。但按照流行病学研究，AD患者从痴呆症状早期发展至中、晚期直至死亡，平均仅5到6年。
在lecanemab问世前，胆碱酯酶抑制剂、NMDA受体拮抗剂等是临床常用的药物，均属于对症治疗药物，能一定程度改善认知，提高生活质量，但无法根本上延缓或扭转AD病理进程。
而lecanemab之所以被称为“里程碑式”的AD新药，在于它首次将“靶向调修”和“精准诊疗”概念应用于AD患者的临床治疗，选择性结合并清除了AD的核心病理标志物之一——大脑中有毒的Aβ斑块。
2022年底发布于《新英格兰医学杂志》的III期临床试验数据显示，用药18个月时，lecanemab组患者认知和记忆功能下降的速度，较安慰剂组减缓27%。
2023年4月发布于《神经病学和治疗》的模拟模型评估数据则显示，相比单纯使用胆碱酯酶抑制剂治疗，增加使用lecanemab，能使AD患者朝疾病更严重阶段进展的平均时间延迟2到3年。
改变临床诊疗模式
lecanemab的使用有着严格的规范，从今年4月起，门诊上已有很多AD患者咨询，郁金泰团队也开始用药筹备工作，包括在患者筛选、药物治疗标志物操作流程、安全性保障等方面进行严格评估。
“首先是要进行明确的病理诊断”，郁金泰告诉“医学界”。
AD的临床异质性非常大，越是早期诊断越是困难。除了认知量表评估，确诊AD还需通过大脑Aβ-PET、Tau-PET扫描，或腰椎穿刺脑脊液明确病理。郁金泰表示，由于此前缺乏“特效药”，若患者无特别要求，对出现认知、记忆等衰退的患者，医生往往会直接进行生活方式干预或药物对症治疗等。
海外情况也大体如此。《环球邮报》（The Globe and Mail）此前报道称，在加拿大，医生通常不会用PET扫描或脊椎穿刺来诊断AD，因为在无特效药可用的情况下，确认淀粉样蛋白的存在意义不大。
特效药的出现将使这种情况发生根本改变。与此同时，目前β淀粉样蛋白抗体药的临床证据均集中在AD早期，因此中、晚期患者并不符合用药适应症，郁金泰分析，“这是因为虽然药物清除了有毒的β样淀粉蛋白，但可能已无法逆转中、晚期患者脑内产生的大量有害的下游病理过程。”
对于收治入院、符合初步用药指征的轻度症状AD患者，郁金泰团队进一步开展了MRI、SWI（磁敏感加权成像）检查和APOE基因检测，确定患者脑内没有缺血、出血灶，以及不属于APOEε4基因纯合子携带者。
据了解，ARIA（淀粉样蛋白相关影像异常），包括脑水肿（ARIA-E）、脑出血（ARIA-H）等，是目前β淀粉样蛋白抗体药物普遍存在的副作用，APOEε4纯合子患者则被认为更容易出现此类事件。根据lecanemab的药品说明书，“在决定开始治疗时，考虑检测APOEε4状态，以告知发生ARIA的风险。”
“这是我国国家药监局批准后，我们首次使用这一药物，必须按照严格的标准筛选患者，评估收益风险比，降低并发症风险，让患者能够最大程度获益。”郁金泰告诉“医学界”，在众多有用药意愿的患者中，团队首批筛选了约50人。
据了解，在今日完成了前6名患者的治疗后，团队还将进行进一步的评估观察，根据具体情况陆续完成其余患者的规范化标准治疗。
值得一提的是，本月10日，美国FDA外周和中枢神经系统药物咨询委员会又以11比0的投票数，赞同另一款类似药物donanemab治疗AD的益处大于风险，建议FDA批准。donanemab在2023年10月获得了我国药监局的新药上市申请受理。
AD治疗新时代
根据国际阿尔茨海默病协会（Alzheimer's Disease International，ADI）统计，AD目前影响着全球约5500万人。我国是全球AD患病人数最多的国家之一，根据《2022年中国阿尔茨海默病报告》统计，我国60岁及以上人群中AD源性轻度认知障碍患者达1300万，AD痴呆患者达983万。
AD新药长期有着“研发黑洞”之称，是失败率最高的新药研发细分赛道之一。郁金泰认为，“特效药”的破冰，也意味着AD诊疗正式开启全新的精准诊疗时代。
郁金泰有着近20年的AD临床诊疗与科研经验，他告诉“医学界”，大约在2010年以前，国内对AD防治的认知普遍不足。“患者对‘老年痴呆’有着强烈的病耻感，很多家属也不太当回事，认为这是衰老的自然表现。”
当时的医院也鲜有“记忆力障碍”专病门诊，一般仅在神经内科常规门诊开展诊疗。“AD患者会有睡眠障碍、精神行为异常等相关症状，医生通常对症开一些睡眠、情绪或精神类等药物。由于缺乏有效的治疗方式，很多患者也不会要求明确诊断。”
随着技术发展，诊疗方案也在不断发生变化，“过去通常是先评估患者是否有‘痴呆’，再根据具体表现确定痴呆症的类型，对症对因干预。”郁金泰说，“而现在即便患者没有出现任何症状，我们也可以通过PET或脑脊液的生物学指标提前精准诊断，做到了AD精准防治的关口前移。”
实现疾病诊断“关口前移”价值的基础，是要有明确的干预方式。2015年，郁金泰团队在美国《预防杂志》发布重磅研究，首次提出了促使AD发生发展的九大危险因素。
基于这项研究，2020年，郁金泰团队牵头制定了全球首个AD循证预防国际指南，该指南通过包括血管危险因素控制及体重、血压、睡眠、锻炼、饮食管理等21种方式，提示至少能阻止40%的阿尔茨海默病发病。同年，《柳叶刀》也发布了一份相似的报告，由28位世界顶级痴呆研究专家牵头撰写，提出了能延缓或预防痴呆发生的12种危险因素。
有了干预手段，公众的早诊意识也随之提升。近年来，郁金泰时常会在门诊中遇到三、四十岁的年轻就诊者，他们仅有轻度记忆力下降，但由于存在AD家族病史、AD危险因素等，希望能够提前进行病理检查以评估未来患病风险，并及时开展干预。
而对于已经进入“轻度认知障碍期”的患者，“包括认知功能训练、有氧运动、经颅磁刺激治疗等，AD的非药物干预手段也越来越丰富。”郁金泰说。
β淀粉样蛋白抗体药的问世则进一步补齐了“版图”。“相当于目前针对性的预防、治疗手段，已经实现了贯穿AD轻度认知障碍期和痴呆早期。”据了解，随着lecanemab投入使用，郁金泰团队还将开启一项新的研究。
“lecanemab的临床数据预测模型提示能延缓2至3年的疾病进程，但AD是一种复杂疾病，临床实践中可以采取‘鸡尾酒疗法’，一方面通过靶向药改善脑内病理情况，另一方面对症治疗缓解症状，同时再结合持续的生活方式干预、危险因素管理等。”
“综合治疗后，‘2至3年’这一数据是否还能再延长？是否还能进一步改善症状？我们希望能得到一个积极的答案。”郁金泰说。
这只是一个开始
2023年7月17日，《美国医学会杂志》发表社论《开启阿尔茨海默病治疗的新时代》指出，尽管还谈不上“治愈”，但类似β淀粉样蛋白抗体药的靶向新药出现，将最终改变AD的研究和临床前景。
“精准的AD早期诊断、个性化的收益风险比评估，以及强调AD全程的疾病管理，将随之愈发受到重视。”社论指出。
针对“临床前期”AD高风险人群，目前lecanemab和donanemab均已开展相应临床试验，以判断能否进一步提前治疗窗口，预防未来的认知衰退，彻底阻止AD发生。试验预计将持续至2027年。
AD管理模式从三级预防转向一级预防，将有助于减轻相关疾病负担。疫苗领域，尽管尚未取得突破性成果，但学界也始终在探索运用主动或被动免疫治疗，来预防AD的发生。
与抗体药类似，目前AD疫苗的试验仍多集中在发病早期患者中开展。2023年6月，美国FDA授予抗Aβ免疫治疗“ACI-24.060疫苗”突破性疗法认定。同期发布于开放期刊Cureus的一项系统评价指出，针对16项七种不同类型的AD疫苗临床试验，多数报告了安全性和免疫原性的良好结果，但仍需要足够有力的III期数据来说明最终疗效。
诊断方面，近年来血液检测逐渐成为AD研究领域的热门。今年年初，郁金泰团队、香港科技大学叶玉如教授团队接连公布研究成果，通过血液生物标志物检测，有望将AD的确诊提前至发病前15年。
相较于目前相对繁琐或昂贵的脑脊液检测和PET扫描，AD血检提供了极具想象力的前景，通过高效、便捷地检测AD风险，进一步扩大早筛人群，甚至纳入常规体检，以期实现在最早期就介入医疗干预。
郁金泰告诉“医学界”，类似高血糖、高胆固醇血症等有着明确的治疗临界指标，“目前AD治疗的挑战，还在于要找到一个稳定、精准反映脑内病理改变的血液标志物，同时界定早期治疗时相应标志物的临界值。”
作为目前仅有的AD特效药物，lecanemab一年的用药费用高达18万元，如何让更多患者能用得起、用得上，还有很大探索空间。同时，郁金泰认为AD将来完全有希望被攻克。“新药的获批只是一个开始，随着疾病基础研究理论突破、精准诊断、靶向药物研发的不断深入，这一领域还存在无限可能。”
来源：医学界
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编辑：赵 静
